Die berühmte "48-Stunden-Regel" - dabei sprechen Ermittler bei Mordfällen von den ersten zwei Tagen, in denen die Polizei entscheidende Hinweise finden muss, da ansonsten die Chancen der Aufklärung und Lösung des Verbrechens dramatisch sinken.

Die spannenden Folgen zeigen diesen Wettlauf gegen die Zeit anhand von realen Fällen an verschiedensten Orten innerhalb der USA. Dabei werden Polizisten bei ihren Untersuchungen und Zeugenbefragungen während dieser kritischen Zeitspanne von 48 Stunden begleitet. "The First 48" entscheiden über Erfolg und Misserfolg.